Casi 4.000 años después de la desaparición de los mamuts de la faz de la Tierra, la empresa estadounidense Colossal intenta resucitarlos usando ADN milenario conservado en el permafrost. Aunque de momento no ha logrado devolverlos a la vida, acaba de ver nacer en su laboratorio el primer ratón mamut o, como lo han bautizado ellos, el Ratón Lanudo Colosal.
Se trata de un ratón normal y corriente, al que han modificado simultáneamente siete genes, y ahora luce el pelaje de un mamut. Es decir, con el color, la textura y el grosor que recuerda a los fenotipos del mamut lanudo, que además le proporcionaba las condiciones para adaptarse al frío extremo. "Esto marca un momento decisivo en nuestra misión de desextinción", dijo Ben Lamm, cofundador y director ejecutivo de Colossal Biosciences.
El equipo de mamíferos de Colossal exploró 121 genomas de mamuts y elefantes para identificar genes significativos que afectan al cabello, y otros rasgos de adaptación al frío. Luego se centró en un conjunto de genes en los que los mamuts habían evolucionado en comparación con sus primos los elefantes asiáticos. Y finalmente refinaron la lista para usar diez genes relacionados con la longitud, grosor, textura y color del cabello, así como con el metabolismo de lípidos, que fueran compatibles con la expresión de un ratón.
"Al diseñar múltiples rasgos tolerantes al frío de vías evolutivas de mamut en una especie viva, hemos demostrado nuestra capacidad para recrear combinaciones genéticas complejas que la naturaleza tardó millones de años en crear. Este éxito nos acerca un paso más a nuestro objetivo de traer de vuelta al mamut lanudo", apunta Lamm.
El equipo editó el genoma del ratón utilizando una estrategia simplificada que combinaba tres tecnologías de edición: knockout mediado por RNP, edición genómica de precisión multiplexada y reparación dirigida por homología de precisión (HDR). Luego hizo ocho ediciones simultáneamente, algunas con eficiencias de hasta el 100%, para modificar siete genes.
La inactivación del gen Mc1r cambia el color oscuro del pelo y lo torna amarillento o rojizo, como tienen las personas y los animales pelirrojos, o como tenía el mamut. La inactivación del gen Fgf5 provoca que el pelo crezca hasta una longitud tres veces más larga de lo normal. La inactivación de los genes Fam83g, Fzd6, Tgm3, Astn2, Krt25, Tgfa y Krt27 altera el patrón de crecimiento y empieza a curvarse, a formar rizos, y a hacerse más grueso, como lo tenía el mamut. El aspecto final del ratón así editado es el de un ratón lanudo, con un pelo de textura gruesa, largo, rizado y pelirrojo, y seguramente mucho más preparado para resistir las bajas temperaturas que los ratones silvestres no modificados.
"Aunque los ratones tienen un llamativo pelaje dorado, por lo demás están sanos, lo que indica que el método utilizado no es perjudicial", apunta Denis Headon, jefe de grupo e investigador principal del Instituto Roslin de la Universidad de Edimburgo en declaraciones al Science Media Centre.
También editaron el gen Fabp2, que participa en el metabolismo de lípidos, y que se supone contribuía al almacenamiento de grasa corporal suficiente para aislarse del frío y nutrirse durante los largos inviernos. De momento, los ratones lanudos con este último gen todavía no acumulan más peso que sus hermanos no modificados, lo que sugiere que serán necesarias otras modificaciones génicas para adquirir esta característica.
"Es un paso importante hacia la validación de nuestro enfoque de resucitar rasgos que se han perdido en la extinción y cuyo objetivo es restaurarlos", dijo la Dra. Beth Shapiro, directora científica de Colossal.
Las implicaciones de este avance se extienden más allá del laboratorio. El Ratón Lanudo Colosal no solo es el primer animal vivo diseñado para expresar múltiples rasgos adaptados al frío, utilizando ortólogos genéticos de mamut, sino que también es un modelo vivo para estudiar las adaptaciones al clima frío en los mamíferos. Los análisis futuros mejorarán nuestra comprensión de cómo múltiples genes trabajan juntos para manifestar rasgos físicos.
"Estamos demostrando que podemos diseñar y construir racionalmente adaptaciones genéticas complejas, con profundas implicaciones para el futuro de la desextinción y la ingeniería de múltiples genes", apunta George Church, profesor de genética en el Instituto Wyss, en la Escuela de Medicina de Harvard y cofundador de Colossal.
Para Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), se trata de un logro genético histórico, como apunto en declaraciones al Science Media Centre. "Hay investigadores que no dan puntada sin hilo. Son capaces de llevar a cabo y completar las ideas más fantasiosas y extravagantes que podamos imaginar. Ideas que el resto de mortales descartamos por imposibles o inviables. Para estos investigadores no hay nada imposible. La convicción de tener la respuesta a los problemas, su perseverancia y tozudez suelen granjearles éxitos que la comunidad científica aplaude entre sorprendida y desconcertada".
Menos emocionado se muestra Louise Johnson, bióloga evolutiva de la Universidad de Reading, en Reino Unido: "Ver estos ratones es un poco como mirar al pasado, pero con un telescopio muy selectivo. Es un trabajo interesante, pero la idea de que podamos traer de vuelta algo de la extinción es una falsa esperanza. Lo que se ha hecho aquí no es trivial, pero de las diez mutaciones diferentes introducidas en los ratones, solo unas pocas provocan que el gen del ratón se acerque a un gen de mamut conocido. En teoría, se podrían producir ratones así simplemente cruzando ratones con pelo raro".
"Pero un mamut es mucho más que un elefante con abrigo de piel", apunta Tori Herridge, profesora titular de la Facultad de Biociencias de la Universidad de Sheffield. Por lo tanto, a cuánto está Colossal de que veamos mamuts correteando por ahí. A partir del ADN obtenido de diversos cadáveres de mamuts que han permanecido congelados y relativamente bien conservados durante miles de años en la tundra siberiana, la empresa Colossal ha podido obtener un genoma de alta calidad del mamut, para compararlo con el del elefante asiático, el animal vivo más cercano, evolutivamente, al mamut lanudo. Hay unos 500.000 cambios entre los dos genomas que Church y sus colegas quieren ir incorporando, uno a uno, usando como material de partida células de elefante asiático en cultivo. "Esto les va a llevar algún tiempo, y solo es el primero de los retos técnicos que deberán resolver", apunta Lluís Montoliu.
"Deberán reconstruir embriones de mamut usando óvulos de elefanta asiática y núcleos de las células editadas mediante transferencia nuclear (clonación) y gestarlos, seguramente en algún sistema extrauterino, que todavía está por inventar, mejorando los sistemas existentes hoy en día que permiten mantener la gestación y el crecimiento fuera del útero materno en corderos y en bebés prematuros. Todo esto va a llevar bastante tiempo, imprevisible de calcular. Y por eso necesitan éxitos intermedios que justifiquen su proyecto y les permitan avanzar, demostrando, con experimentos mucho más simples, que es posible editar el genoma de un animal para incorporarle características seleccionadas", concluye Montoliu.